快速了解 GWAS 领域需要知道的内容

基本概念

遗传变异（genetic variation）

  • SNP（单核苷酸多态性）：单个核苷酸位置上的变异。
  • CNV（拷贝数变异）：基因组区域的拷贝数变化。
  • 插入/缺失变异（Indels）：基因组中的插入或缺失变异。
  • 短串联重复序列（STRs）：短串联重复序列的变异。

表型（phenotype）

  • 疾病表型：如何定义和分类疾病表型，如二元表型（有/无疾病）。
  • 性状表型：如连续性状、定量性状等，如何进行测量和记录。
  • 表型的遗传性：如何估算表型的遗传度，及其在GWAS中的应用。

基因型（genotype）

  • 个体在其基因组中携带的具体遗传变异形式。例如，对于一个特定的 SNP 位点，基因型可以是 AA、Aa 或 aa，其中 A 和 a 是该位点上的两种可能的等位基因。

GWAS的目的

  • 寻找与特定表型相关的遗传变异。
  • 识别参与疾病发生发展的基因座。

遗传变异的作用机制

  • 遗传变异如何影响基因表达和蛋白质功能，从而导致表型的变化。

表型数据

疾病表型

  • 定义与分类：如何定义和分类疾病表型，如二元表型（有/无疾病）。
  • 数据收集：如何设计和实施表型数据收集方案。

性状表型

  • 测量与记录：如何进行连续性状和定量性状的测量与记录。

遗传性估算

  • 如何评估表型的遗传度及其在 GWAS 中的应用。

统计方法

单变量关联分析

  • t检验、卡方检验、逻辑回归等基本统计方法。

全基因组关联分析

  • 全基因组范围内的统计测试。

混合模型

  • 用于控制遗传背景和家系关系。

数据准备

基因型数据

  • 数据格式：如 PLINK 格式、VCF 格式。
  • 质量控制步骤：SNP 过滤、样本过滤、Hardy-Weinberg 平衡测试等。
  • 数据转换：如何转换不同软件间的数据格式。

表型数据

  • 收集方案设计：如何设计和实施表型数据收集方案。
  • 数据清洗与标准化：数据清洗、缺失值处理等。

共变量的处理

环境因素

  • 如何在模型中纳入环境变量。

人口统计学数据

  • 调整年龄、性别等因素的影响。

分析方法

多重检验校正

  • Bonferroni 校正：严格的显著性校正方法。
  • FDR 控制：较为宽松的多重检验校正方法，适用于 GWAS。

遗传结构控制

  • PCA（主成分分析）：用于控制种族混杂的分析方法。
  • LMM（线性混合模型）：如何同时考虑遗传结构和关联分析。

稀有变异分析

  • Burden tests：用于分析稀有变异的累积效应。
  • SKAT（序列核酸关联测试）：适用于稀有变异的灵活分析方法。

结果解释

显著性阈值

  • GWAS 中常用的阈值：如 5e-8。

功能注释

  • 将关联 SNP 映射到基因功能。

通路分析

  • 识别相关生物通路。

可视化

曼哈顿图（Manhattan Plot）

  • 展示全基因组的 p 值分布。

QQ 图

  • 评估统计测试的偏差。

后续分析

遗传风险评分（PRS）

  • 基于 GWAS 结果计算个体遗传风险。

交互作用分析

  • 基因-环境交互作用：如何检测和解释基因与环境因素的交互作用。
  • 基因-基因交互作用：探索不同基因间的交互效应。

验证与复现

  • 使用独立样本集验证发现。
  • Meta 分析：通过汇总多个研究的结果提高统计效能。